Cầu Kè là quận thuộc tỉnh Cần Thơ từ năm 1913, gồm có 2 tổng: Thạnh Trị với 5 làng và Tuân Giáo với 8 làng.

Ngày 07 tháng 06 năm 1954, tách 3 làng Tích Thiện, Vĩnh Xuân, Trà Côn của tổng Thạnh Trị nhập vào quận Trà Ôn cùng tỉnh.

Ngày 09 tháng 02 năm 1956, quận Cầu Kè thuộc tỉnh Tam Cần.

Ngày 22 tháng 10 năm 1956, quận Cầu Kè thuộc tỉnh Vĩnh Bình, gồm tổng Tuân Giáo với 8 xã, quận lỵ đặt tại xã Hòa Ân.

Sau ngày 30 tháng 04 năm 1975, Cầu Kè là huyện của tỉnh Cửu Long.

Từ năm 1976 đến nay

Ngày 26 tháng 11 năm 1991, tỉnh Cửu Long tách thành tỉnh Vĩnh Long và tỉnh Trà Vinh. Huyện Cầu Kè thuộc tỉnh Trà Vinh, gồm 9 xã: An Phú Tân, Châu Điền, Hòa An, Ninh Thới, Phong Phú, Phong Thạnh, Tam, Ngãi, Thạnh Phú, Thông Hòa.

Ngày 07 tháng 10 năm 1995, Thủ tướng Việt Nam ban hành Nghị định số 62-CP, thành lập thị trấn Cầu Kè trên cơ sở tách ra từ xã Hòa Ân.

Ngày 02 tháng 03 năm 1998, Chính phủ Việt Nam ban hành Nghị định số 13/1998/NĐ-CP, về việc thành lập một số xã thuộc các huyện Châu Thành, Trà Cú, Tiểu Cần, Cầu Ngang, Cầu Kè và Càng Long, tỉnh Trà Vinh. Theo đó, thành lập xã Hòa Tân thuộc huyện Cầu Kè trên cơ sở 1.261,72 ha diện tích tự nhiên và 5.198 nhân khẩu của xã Hòa Ân; 1.657,97 ha diện tích tự nhiên và 4.501 nhân khẩu của xã An Phú Tân.

Từ đó, huyện Cầu Kè có 1 thị trấn và 10 xã như hiện nay.